产品年度回顾报告【四】

2022-11-11

（一）什么是工艺验证？

1、“为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。”

• 有记录的书面证据, 或科学证据
• 有预先设定的工艺, 制定的验证方案, 和预先确定的验证标准
• 能够证明生产工艺的一致性和产品质量的一致性

2、供参考:  US FDA定义工艺验证为“收集和评估从工艺设计,研发到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明该工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品”

（二）工艺验证的生命周期

1、工艺设计

• 设计, 研发和放大
• 知识和技术转移
• 关键质量属性确定
• 关键工艺参数确定

2、工艺确认

• 调试和确认厂房,  设备, 公用设施,人员培训……
• 工艺确认方案并成功执行
• 产品质量一致性与工艺能力的分析和评估

3、持续工艺确认

• 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析
• 产品质量一致性与工艺能力的持续分析和评估
• 再验证和后续确认

仍采用工艺验证的传统定义: 工艺验证 = 工艺确认
工艺验证应在足够的设计, 研发和放大后, 才能成功进行

（三）药物和工艺开发方法

	传统开发方法	QbD开发方法
开发途径	凭经验开发，通常用单变量实验	系统开发，多变量实验，可能建立设计空间
生产工艺	固定；验证基于初始全批量批次；关注优化和重现性	在设计空间内可调节；生产周期工艺验证；关注控制策略和工艺稳健性
工艺控制	中间过程检验结果决定是否进行；离线检验	采用PAT和反馈/前馈，跟踪工艺分析工艺趋势，推动持续改进
质量标准	为主要的质量控制手段；以注册时所具有批次数据为依据	仅为质量控制策略的一部分；基于预期产品的效能和支持数据
控制策略	主要通过中间体和终产品检验	控制向上游移动，可以实时放行，采用简化的终产品放行检验
生命周期管理	被动的（解决问题和采取纠正措施）	预防性；鼓励持续改进

（四）工艺验证的分类
1、首次工艺验证

• 当引入新的产品, 或者新的工艺 
• 相同的设备通常可作特别考虑

2、后续工艺验证

• 技术转移验证：当现有产品, 现有工艺从一个生产线，车间或工厂转移到其他的生产线, 车间或工厂
• 变更后的验证:  影响产品质量的重大变更
• 工艺的再验证:  通常基于时间，或基于生产批次数量
• 持续工艺确认：基于产品生命周期-新方法

（五）工艺验证的设计与策略

1、验证产品规格选择

• 首次工艺验证:所有规格
• 后续工艺验证:有代表性规格-基于对产品工艺的理解和风险评估，可适当减少验证批次

2、验证批量设计

• 工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致

3、验证批数

• 首次验证至少连续三批成功，后续验证批数应取决于对产品，工艺的理解和风险评估

4、验证工艺参数选择

• 工艺参数目标值, 或设定值 
• 已证实可接受范围  
• 工艺验证:  只需要验证工艺参数设定值, 并不需要验证所有可接受范围, 或所有极限值
• 注：但是，工艺参数范围，或已证实可接受范围,应在工艺设计，开发和放大时，进行研究和确定！并不是不必这样做，而必须在工艺验证之前做!
• 案例:  制剂混合工艺——搅拌速度: 300±30RPM；混合温度: 15±5°C；验证参数设定：搅拌速度:300 RPM；混合温度: 15°C

5、验证工艺参数选择 – “特殊”极限值

• 工艺参数:工艺步骤或工序时间 
• 工艺验证:工序时间, 通常是唯一需要验证所有极限值的工艺参数
• 注：验证逻辑：最差条件。为了实现最大的“操作窗口”或“运行窗口”，以实现生产的灵活性。严格来说，它不是必需的，但常用在美国和欧洲!
• 案例：制剂和灌装工艺——制剂工艺：最长工序时间 = 12小时；灌装工艺：最长工序时间 = 48小时
• 验证参数设定: 1.在三个验证批次中的一批, 制剂工序时间=12小时, 灌装工序时间=48小时；2.在其他两个验证批次, 制剂工序时间和灌装工序时间由实际运行时间来确定

6、验证工艺样品选择

• 验证样品数量通常采取更多的样品，或额外的样品，进行更多的检测，或额外的测试-对产品质量均匀性，工艺一致性进行更为严格的确认，但不是研究和开发
• 注：在工艺验证中，我们不应重新做研发，而应只是证实研发后的工艺设计或工艺参数！工艺研发设计应该与工艺验证分开！
• 案例：制剂混合工艺——搅拌均匀性：1000L制剂罐：搅拌时间=30分钟；验证采样设定：1搅拌时间 30分钟后, 在制剂罐顶部, 中部和底部采样；2而并不需要在搅拌时间 0, 5, 10, 20, 30分钟采样

7、验证工艺样品数量选择

验证采样计划（包括采样位置，采样频度，样品数量和检测要求）:   

• 必须足以确认整个批内产品质量的均匀性!
• 必须与确认批内均匀性相关并具有意义!
• 采样计划很大程度上取决于对产品，工艺和设备的了解. 样本大小很大程度上取决于工艺变异性和测试方法变异性的大小
• 注：采样计划是工艺验证中最重要因素之一！它决定了工艺验证作为一种工具能否发挥其“通优拒劣”的基本功能！
• 案例：制剂混合工艺——搅拌均匀性：(1) 液体混合；(2) 固体混合；验证采样数量：案例2 >案例1 

审计发现缺陷案例分析——实验室管理篇

产品年度回顾报告【五】