产品年度回顾报告【五】
2022-12-06
工艺验证的相关环节（二）
（一）工艺验证具备前提条件
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厂房、设施、设备的确定并经过确认
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产品的标准与分析方法经过验证或确认
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日常操作人员参与验证批生产并获得培训
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生产物料由批准供应商提供 (但往往并不需要从一个验证的工艺生产而来)
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确定的工艺操作规程
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基于风险评估的取样计划
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相关文件（批记录、验证方案……）
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注：工艺验证在许多物料行业中,“验证”常常并不存在或实施. 但其生产工艺仍须能够始终如一地生产满足质量标准的产品!
（二）持续工艺确认解读
1、持续工艺确认：对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态
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须建立一个持续和有效的的工艺监控体系, 系统的收集和分析产品质量数据, 及其有关的原料, 物料, 包材, 设备, 环境和工艺等数据
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最重要的也是最困难的工作是必须进行相关并具有意义的数据分析：基于自然科学和工程科学, 不断探索和确认产品、工艺和设备之间的关联关系, 即不断探索和确认控制策略和工艺控制能力的关联关系
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单纯的统计学趋势分析, 尤其是单纯对时间的趋势分析, 可以用来评估工艺能力, 同时有助于发现持续改进的机会。不过对获得产品/工艺知识和了解, 并无多少价值和帮助
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注：持续工艺确认(工艺监控和持续改进)成功的关键——1、容易获取的, 系统的, 综合的“大”数据；2、基于科学和工程, 关联产品、工艺和设备之间的数据分析；3、超越纯粹的数据运算和统计分析
每个人都可做一些统计分析，但不是每个人能做产品/工艺科学！
2、通常可分为两个阶段：强化监控和常规监控
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强化监控：提高采样水平或数量, 增强对工艺和产品的监测水平，直到获得足够的数据可用来理解和估算工艺变异性。工艺验证方案和报告应在此阶段中使用。然而，产品可以同时分批逐批放行
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常规监控：对工艺变异性达到合理估算和控制后, 可以开始常规监测。在这个阶段，工艺验证方案和报告是不必要的，但应制定预定的监测计划。常规生产数据可以用于评估工艺的控制状态。通常，产品可以连续不断分批放行
（三）法规条款要求
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录“确认与验证”
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第19条：在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。
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第24条：对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
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第27条：在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
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第28条：在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
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第29条：持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。
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第30条：持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
（四）持续工艺确认与年度回顾
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持续工艺确认阶段并非是原来我们所有的回顾性验证或者年度回顾。它更加强调工艺验证的持续状态，也即持续的工艺验证并非只局限于在每年年底或者只是选择多少批的产品进行分析，而是时时刻刻的对于产品工艺数据进行统计分析，确保通过这种连续不断的跟踪，能够及时发现工艺中的缺陷，并及时的进行纠正。真正体现 cGMP 中的 “Current” 的意义。
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持续工艺确认是一种动态的持续监测，第2批数据可和第1批比较，第3批和第2批比较或数据的平均。有足够批次数据后可进行总结或周期性回顾和分析。
（五）持续工艺确认与定期再验证
1、持续工艺确认：是对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态
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通常使用现有的生产数据, 并不需要产生特别的工艺验证数据
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通常评估对象是在及阶段内，所有批次的工艺和产品
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通常是指过去的, 已经逐批放行的产品
2、定期再验证：是对商业化生产工艺再次直接进行工艺验证, 以确保工艺和产品质量仍旧处于受控状态
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必须产生特别的工艺再验证数据, 不能单独使用现有生产数据
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定期再验证评估对象是再验证方案所指定批次的工艺和产品
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现在的，还没放行，并且所有再验证批次，如满足验证要求，则可以同时放行的产品
3、若企业尚未开展持续工艺确认，则应该定期开展工艺再验证。对己开展有效的持续工艺确认的企业，则不必要求工艺再验证。国家鼓励企业开展有效的持续工艺确认
4、应对设备，公用设施和系统进行适当的评估以确认它们保持在控制的状态中：
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设备等也需要在特定的，合理的时间内进行再确认
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“当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。”
